山東群英醫(yī)學研究有限公司摘錄
      Phil Skolnick稱它是“閣樓上無人愿意提及的瘋大叔”。近日，在美國波士頓一個中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療臨床試驗會議上，他和一些藥物研究人員切磋如何處理藥物臨床試驗中的“瘋大叔”，即很多參與藥物臨床試驗的患者停止服用實驗性藥物或不遵醫(yī)囑用藥的現(xiàn)象。

這是藥物研發(fā)人員面臨的一個棘手問題，而美國馬里蘭州國家藥物濫用研究所藥物濫用醫(yī)療部主任Skolnick，同樣面臨這個問題。由于擔心副作用，一些患者會不依從既定的藥方服藥，從而降低了臨床試驗中觀察到的藥性，有時甚至會隱藏藥物的副作用。“如果你打算花費納稅人上億美元的稅款支持一項臨床藥物安全性實驗，至少應該對假設(shè)進行檢驗。”他說。

Skolnick表示，針對這一問題，慣常的做法是請更多的測試者注冊，從而抵消依從率低的問題。看到不依從用藥帶來的研究混亂之后，一些藥物研發(fā)人員開始尋求其他的解決方式，如從藥物追蹤技術(shù)到鼓勵依從度的實驗方案設(shè)計等。

檢驗藥物不依從現(xiàn)象存在的程度也是一個挑戰(zhàn)。Skolnick表示，大多數(shù)藥物試驗都要依賴參與者自行匯報藥物服用情況或是監(jiān)測每個患者在一定周期內(nèi)服用了多少藥片，這些檢驗結(jié)果經(jīng)常會產(chǎn)生誤導。6年前，他擔任DOV制藥公司研究員期間，曾就一種新型抗抑郁藥物進行過調(diào)查，發(fā)現(xiàn)通過藥丸計數(shù)檢測到的服藥依從率為92%，然而通過血液樣品檢測藥物服用情況后，結(jié)果僅有70%的受試者達到最低限度的醫(yī)囑用藥標準，這種現(xiàn)象會顯著減小藥物在臨床試驗中的表現(xiàn)。近期，在由國際中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床試驗與方法學協(xié)會（ISCTM）發(fā)起的研討會上，很多研究人員對此都深有體會。

“與這種現(xiàn)象打交道總是令人很不愉快，因為它會給我們的工作造成挑戰(zhàn)。”精神病學家、在馬薩諸塞州阿斯利康跨國制藥公司從事藥物研發(fā)工作的Robert Alexander說。他表示，通過近期阿斯利康進行的8項精神病治療方面的調(diào)查，基于對血液中藥物含量水平的測試，患者的不依從率普遍達到20%左右。

但Skolnick強調(diào)，即便是血液或尿液測試也只能反映藥物服用情況的一個側(cè)面，而不是長時間的用藥情況記錄。為了更加易于了解患者的用藥行為，一些研究采用了用藥監(jiān)測系統(tǒng)（MEMS）。這種方式最早可追溯到上世紀80年代，主要通過在藥瓶蓋上安裝一種微型芯片記錄瓶子打開與合上的時間。根據(jù)2012年對iAdherence數(shù)據(jù)庫95項臨床藥物試驗的評議結(jié)果——該項評議匯編了MEMS用藥監(jiān)測歷史，研究人員發(fā)現(xiàn)在臨床試驗階段有20%的患者在服藥100天后會完全停止用藥，12%的參與者會在一些時候減少服用劑量。

這項研究還肯定了在很多藥物研發(fā)中觀察到的現(xiàn)象：精神病藥物實驗患者依從率尤其低。斯坦福大學臨床藥理學家、該研究主要作者之一Terrence Blaschke表示，其部分原因是由于這些藥物傾向于帶有很多副作用，同時也因為精神病患者通常對嘗試新藥的熱情度更低。

精神病學家、加州神經(jīng)科學研究所醫(yī)療組主要調(diào)查人員、ISCTM研討會共同主席Thomas Shiovitz表示，一些參與實驗的患者還存在有意欺騙。Shiovitz注意到有很多患者參與他主持的多個研究項目，于是他在2011年給注冊或經(jīng)過篩選使用他提供的藥物的患者以及臨近其他試驗點的患者建立了一個數(shù)據(jù)庫。

今年早些時候，一名來注冊新型精神分裂癥研究的患者就出現(xiàn)重復就診的情況，此人在過去一年里至少訪問了7個試驗點。他坦言自己是想注冊若干個精神分裂癥藥物實驗項目，然后僅選擇服用那些可以讓他的頭腦清醒的藥物。而且，他還可以通過參與這些實驗項目定期獲得津貼。他會向各個試驗點報告自己正在按醫(yī)囑定期定量用藥。

Shiovitz鼓勵他的贊助者對這些重復就診的情況進行預先篩查，他估計這類參與者可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物試驗項目中占5%~10%。“當科學家設(shè)計研究時，經(jīng)常不會考慮到的一點就是受試者也是有血有肉的人，他們也會根據(jù)個人利益行事，或者是為了錢，或是為了治病。”Shiovitz說，做出良好、干凈的數(shù)據(jù)似乎“不是他們的目標”。

一些調(diào)查人員則試圖通過追蹤服藥行動監(jiān)視患者對藥物的依從率，他們在每個藥片中嵌入一個微型芯片，當藥物被消化時可以向一個可穿戴設(shè)備發(fā)出無線電信號。Proteus數(shù)字健康公司研發(fā)的一個設(shè)備已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準，本月開始進行商業(yè)化銷售。

一旦注冊，那些不依從的受試者便不能被簡單地排除在隨后的實驗分析之外，印第安納波利斯禮來制藥廠統(tǒng)計師Craig Mallinckrodt說，他同時是ISCTM藥物不依從工作組成員，該工作組計劃在2016年就此問題發(fā)布白皮書。如果忽視不遵從用藥的這部分人，研究同樣會產(chǎn)生偏差，因為他們也有可能是對藥物產(chǎn)生副作用的那部分人。“最后，你只能猜想如果這些患者遵從用藥，可能會造成哪些后果。”Mallinckrodt說。（群英醫(yī)學m.cmrdc.cn）